《生命中最特别的朋友》不仅将亲情、友情的温暖治愈展现得淋漓尽致，在现实议题的探讨上也有着更大的野心。影片中马库斯因常年的疾病困扰导致他无法像正常人一样生活，对于一个12岁男孩来说，童年里只有每天吃不完的药以及做不完的治疗，这让他没有一丝正常人的尊严，“这算什么生活啊”无人聆听的无力感也越发难捱“我真的受不了了”，情绪的累积让他对生命愈发消极。

土生土长的京籍导演黄盈，多年来已有多部作品入选“北京故事”。黄盈认为，“北京故事”这个平台并不局限于狭义的北京题材故事，而是兼顾到了小剧场艺术各方面的探索与创新，也见证了很多非北京创作者的成长。“我的很多作品都是从小剧场慢慢孵化出来的，小剧场不仅是艺术探索的空间，也是接受观众检验的平台。”

米勒：很多都是从我们想要讲的故事，还有迈尔斯踏上这段情感丰富的旅途中找到的灵感。我们决定挑选蜘蛛侠中的“印度世界（Earth-50101）”当作迈尔斯此次冒险的第一站，因为我们觉得迈尔斯迫不及待想要去一些疯狂的世界。所以就像《绿野仙踪》一样，我们想让他的第一步就像从黑白世界一下踏进了彩色世界一样。

男女主角的每一步行动都不是为了推进剧情，而是在人物性格的前提之前发展，非常有逻辑性和条理性的设定，以爱情为中心但更多的是主角们的成长，这种情节看起来还是比较正能量的。

中华田园犬作为本土纯种犬类，因其温顺忠实、亲近认主的特性而倍受喜爱，在特辑中冯小刚也分享道：“《忠犬八公》的IP改编落地成一个中国的故事，那显而易见就得找中国的狗”。为了寻找适合拍摄影片的动物演员，导演徐昂及动物演员组导演郝帅设定了优选条件：性格要亲人、可以适当贪吃一点，最终选定的狗狗演员在拍摄过程中也给了大家不少惊喜和萌点。摄影指导何山也意外地夸赞说：“狗狗出奇地配合镜头”。影片在拍摄一场八筒咬掉桌布搅乱李佳珍麻将局的戏份时，为了达到最生动的画面呈现，工作人员在桌布上特意缝上狗狗爱吃的零食，有了零食的诱惑，小八筒的吃货属性瞬间暴露，它使出浑身力气生拉硬拽，呆萌可爱的模样也引得全场爆笑。

该剧除了潘粤明之外，女主角选用的也是中生代的演员。